Dementia is characterized by short-term memo- ry dysfunctions, cognitive, sensory motor, and emotional symptoms and symptoms related to personality. It may have many other causes as well. The most frequent cause among them is the Alzheimer’s Disease (AD). In this talk, the focus is on the neurobiology of AD. Many neurobiological and environmental risk factors have more effect on AD, instead of a single etiological factor. These factors are sum- marized below. In AD positive family history is above the normal population. This observation shows the importance of genetic factors. The first genetic observation is based on findings related to the Down Syndrome (DS). In DS cases, dementia symptoms start around 30’s. The ratio of dementia in DS cases rises to 50% during the fifth decade. It is known that the DS is due to trisomy 21. The gene that codes the amyloidal precursor protein, which is taught to be related to AD, is also located on this chromosome. It is known that the mutations in the C and N terminals of this gene is related to AD, and the mutant people show parieto- temporal hypo-metabolism, have higher (A) accumulation rate, and have deficient neuro- plasticity. In animal experiments animals that have this gene mutant show learning disorders and symptoms similar to dementia. The accu- mulation of A de s troys the ce re bra l ve s s e ls . Presenilins are transmembran proteins and are related to cellular differentiation and neuroplas- ticity. It modulates the neuronal arousability and controls Ca++ homeostasis. In case of ischemia and cerebral injury increases presenilins. Dementia development probability increases in presenilin gene mutations. Epidemiological studies suggest an increased risk of late-onset AD in offspring of mothers with AD compared to those of fathers with AD. These observations might be the evidence of maternal transmission. The mutation of the nuclear genes that code the mitochondrial proteins (in the 14th chromosome), and the mutation of the gene that codes the dihidrolipol succinyl transferase are considered to be independent risk factors for the late-onset AD. The polymorphisms of the latter gene might also be related to the early-onset AD. The apolypoprotein E (APO E) gene has three different alleles that code E2, E3 and E4. This protein has a role in the synaptic integration, the protection of the neural skeleton, the interaction of extra cellular matrix and neurons, and the modulation of extra cellular Ca++ level. The E4 allele is related to the early-onset AD. In addition to these, the polymorphism of APO E in the regulator region, the polymorphism at exon 3 of the low density lipoprotein receptor related protein, -macroglobulin polymorphism, HLA 2 - A2, transferrin C2, serotonin transporter promoter region polymorphism and neurotrophin 3 polymorphism are risk factors for AD. In AD degeneration of cholinergic system, and NMDA glutamatergic dysfunction might also be present. In AD, other risk factors are being female, closed head injuries, cerebrovascular pathology and events, heart diseases, hyper- and hypo-tension, thyroid disorders, depression, and diabetes. Psychological stress factors also increase the dementia development rate. Education level and lack of life long cognitive and physical activity are the other risk factors.
Demansın nörobiyolojisi
Demans başta yakın bellek bozukluğu olmak üzere birçok bilişsel, sensorimotor, emosyonel ve kişilikle ilgili belirtilerle karakterize bir send- romdur. Birçok nedeni olabilir. Bu nedenler için- de en sık rastlanılanı ise, Alzheimer Hastalığı’dır (AH). Burada daha çok AH’nın nörobiyolojisi üzerinde durulacaktır. AH’de tek bir etiyolojik etken veya etkenlerden çok nörobiyolojik ve çevresel risk etkenlerinden söz edilmektedir. Bu etkenler aşağıda özetlen- mektedir: AH’de aile öyküsü pozitifliği normal popülasyonun üzerindedir. Bu gözlem genetik etkenlerin önemini göstermektedir. Genetik gözlemlerin ilki Down Sendromu (DS) ile ilgili bulgulara dayanmaktadır. DS olgularında 30’lu yaşlarda demans belirtileri başlamaktadır. Bu olgularda demans gösterenlerin oranı 40’lı yaşlarda %50’lere varmaktadır. DS’nin trizomi 21’e bağlı olduğu bilinmektedir. AH’de üzerinde durulan amiloid öncül proteinini (APP) kodlayan gen bu kromozomdadır. Bu genin C ve N termi- nalindeki mutasyonların AH ile bağlantılı olduğu, mutant kişilerin parietotemporal metabolizma eksikliği gösterdiği, amiloid (A) birikiminin hızlandığı, nöroplastisitenin bozulduğu bilinmek- tedir. Hayvan deneylerinde de bu geni mutant olanlarda öğrenme sorunları ortaya çıkmakta ve demans benzeri belirtiler görülmektedir. A -kimi serebral damarsal yapıyı da biri bozmaktadır. Presenilinler transmembran proteinler olup hücresel farklılaşma ve nöroplastisite ile bağlan- tılıdır. Nöronal uyarılabilirliği modüle eder ve Ca++ homeostazını sağlar; iskemi ve yaralanma ile artar. Mutasyonlarında demans gelişimi olası- lığı artmaktadır. Epidemiyolojik çalışmalar AH olan annelerin çocuklarında, babalarında AH olanlara göre AH olasılığının daha yüksek olduğunu göstermek- tedir. Bu gözlemler anne yolu ile kalıtım kanıtı olabilir. Mitokondrial proteinleri kodlayan nükleer genlerde (14. kromozomda) ve dihidrolipol sük- siniltransferazı kodlayan gendeki bir mutasyo- nun geç başlangıçlı AH için bağımsız bir risk etkeni olduğu ileri sürülmektedir. Bu gendeki polimorfizmler erken başlangıçlı AH ile de bağlantılı olabilir. Apolipoprotein E (APO E) geninin E2, E3 ve E4’ü kodlayan üç farklı aleli vardır. Bu protein sinaps bütünlüğü, nöronal iskeletin korunması, hücre dışı matriks ile nöronun etkileşmesi ve hücre dışı Ca++ düzeyinin modülasyonunda rol alır. E4 aleli erken AH ile bağlantılıdır. Bunlara ek olarak regülatör bölgedeki APO E gen poli- morfizmi, LDL reseptör bağlantılı protein genin- de ekson 3’te polimorfizm, -makroglobulin 2 gen polimorfizmi, HLA-A2, transferrin C2, sero- tonin taşıyıcısı promoter bölgede polimorfizm ve nörotrofin 3 polimorfizmi de demans gelişimi ile bağlantılı olabilir. AH’de kolinerjik yetersizlik, glutamaterjik NMDA aracılı işlevde bozulma gibi bozukluklar da bulu- nabilmektedir. AH’de diğer risk etkenleri kadın olmak, kapalı beyin travmaları, serebrovasküler patoloji ve olaylar, kalp hastalıkları, hipertan- siyon ve hipotansiyon, tiroid sorunları, depres- yon, diyabet olarak sayılmaktadır. Psikososyal stres etkenleri de demans oluşumu- nu hızlandırmaktadır. Eğitim düzeyi, yaşam boyu bilişsel ve fiziksel aktivite eksikliği de diğer risk etkenleridir.